世界卫生组织2023报告显示，全球大约有17.5%的成年人受不孕不育症影响，不孕不育率的急剧上升导致对辅助生殖技术（Assisted reproductive technology, ART）的需求量增加。在ART助孕过程中，受精卵在体外经历多次连续的卵裂，最终发育成可以植入子宫内膜的囊胚。然而，在ART的临床应用中，大约有10%的胚胎会阻滞在卵裂早期，导致无法获得可移植的胚胎。随着高通量测序技术的应用，已经确定了几种可以导致人类早期胚胎发育阻滞的致病基因，但这些致病基因仅占早期胚胎发育阻滞病因的很小部分，尚有更多遗传病因亟待深入挖掘。
近日，山东大学妇儿与生殖健康研究院/生殖医学与子代健康全国重点实验室/山东大学附属生殖医院赵涵教授与中南大学生命科学学院/中信湘雅生殖与遗传专科医院郑伟副教授合作在SCIENCE CHINA Life Sciences上发表题为"GMNN mutations cause female infertility characterized by preimplantation embryo arrest through regulating DNA re-replication”的研究性论文，报道了GMNN基因突变通过破坏细胞周期的DNA再复制进程导致人类植入前胚胎发育停滞的分子机制，为女性不孕症的遗传诊断和靶向干预提供了重要理论依据。
研究团队通过全外显子组测序技术，在三个表现为植入前胚胎发育停滞的家系中鉴定到GMNN基因的罕见错义突变（c.110T>C/p.Leu37Pro、c.441T>A/p.His147Gln、c.434C>T/p.Ala145Val），且突变呈现父源遗传的显性模式。这些突变位于Geminin蛋白的 coiled-coil结构域或核定位信号邻近区域，在物种间高度保守，且生物信息学预测显示其可能损害Geminin功能。通过显微注射技术在小鼠受精卵中过表达人类GMNN突变，成功复现了患者胚胎停滞表型。其中，p.Leu37Pro突变导致胚胎停滞于更早期阶段，与患者临床严重表型一致。
患者和突变小鼠胚胎的单细胞转录组分析显示，突变导致细胞周期相关通路（如DNA复制、孕酮介导的卵母细胞成熟）显著下调。进一步实验证实，突变导致Geminin蛋白核定位异常，并降低其与复制许可因子CDT1的结合能力。释放的CDT1通过激活DNA损伤检查点CHK1及其下游底物CDC25C，最终引发细胞周期阻滞和DNA损伤。
综上所述，该研究首次阐明GMNN突变通过“CDT1-CHK1-CDC25C”通路导致胚胎停滞的分子机制，不仅丰富了人类早期胚胎发育障碍的遗传学图谱，还为相关不孕症的基因诊断和靶向治疗提供了潜在分子标记。未来，针对GMNN-CDT1-CHK1相互作用的小分子抑制剂或成为改善胚胎发育潜能的新策略。
山东大学妇儿与生殖健康研究院/生殖医学与子代健康全国重点实验室/山东大学附属生殖医院赵涵教授与中南大学生命科学学院/中信湘雅生殖与遗传专科医院郑伟副教授为该论文的通讯作者。山东大学妇儿与生殖健康研究院/生殖医学与子代健康全国重点实验室博士后张鸿惠与博士生苏伟为共同第一作者。该研究得到了国家自然科学基金、国家重点研发计划、国家自然科学基金基础科学中心项目、中国博士后创新人才支持计划、湖南省科技创新计划等项目的资助。